研究背景：心源性猝死（SCD）在心血管疾病相关死亡中占有重要比例，恶性室性心律失常常常是其主要病因。这种情况通常由心肌在结构或功能压力下引起的电生理和结构重塑所致。以往的研究表明，线粒体功能障碍与心律失常的发生密切相关，ATP合成的减少和活性氧（ROS）的增加会导致细胞和离子功能的不正常，进而引发心律失常。ROS通过氧化和激活Ca2+/钙调素依赖性激酶II（CaMKII），进一步诱发心律失常。部分研究报告指出，Pak1激活的信号通路能有效保护心肌细胞免受缺血和肥大应激，而其引发的肌膜和线粒体功能失调可能成为改善心律失常治疗的潜在靶点。新的研究发现Pak2在心脏稳态的细胞调节中扮演了关键角色，涉及离子通道活性、钙处理和心脏收缩等方面。研究显示，心脏特异性缺失Pak2的小鼠在内质网应激或压力超负荷下，会出现内质网应激反应缺陷、心脏功能障碍及心肌细胞死亡，并且基因芯片分析显示这与IRE1/XBP1信号通路相关。诱导Pak2的激活可以改善内质网功能和心脏性能，降低细胞凋亡风险，从而预防心力衰竭，这些发现提示Pak2在心肌肥厚中具有保护作用。

研究方法：本研究运用高分辨率荧光标测（optical mapping）技术，比较Langendorff灌注的Pak2缺失小鼠（Pak2cko）与对照小鼠（Pak2f/f）心脏及心肌细胞在动作电位持续时间（APD）、钙转导（CaT）等电生理指标的变化，同时监测不同小鼠组心脏电交替、异位搏动和折返激动等现象。

研究结果：1. Pak2的缺失破坏了细胞内钙稳态并提高了室性心律失常的易感性。在急性异丙肾上腺素引发的心脏应激和慢性压力负荷情况下，Pak2信号传导对心室致心律失常倾向的保护作用得到探讨。对Pak2缺失（Pak2cko）与正常小鼠（Pak2f/f）在无TAC应激情况下心脏电稳定性和钙离子处理的对比发现，QT间期在Pak2cko小鼠中延长，且在急性异丙肾上腺素刺激下Pak2cko小鼠室性心动过速发生率更高。经过5周TAC处理，Pak2表达降低，且Pak2cko/TAC小鼠的心脏肥厚和功能障碍更为显著，室性异位搏动及室性心动过速的发生频率增加，总体生存率显著降低。

2. Pak2的过表达可以缓解异丙肾上腺素或TAC引发的心律失常。作者构建了可诱导心脏特异性过表达野生型Pak2的小鼠模型（Pak2ctg）。超声心动图分析显示该模型小鼠及对照小鼠的心脏功能正常。在异丙肾上腺素刺激下，Pak2ctg小鼠室性心律失常的发生率和持续时间均显著减低，而对照组小鼠频率大幅上升。经过为期7周的TAC处理，Pak2ctg/TAC组小鼠的心靡异位搏动频率明显降低，同时Pak2活化可抑制压力超负荷引起的心肌肥厚。

3. 从离体的Pak2cko心室肌细胞中观察到不正常的钙离子动态变化。急性异丙肾上腺素和慢性TAC刺激下，Pak2cko心脏中表现出的自发Ca²⁺瞬变和Ca²⁺振荡的发生率高于相应对照组，而Pak2cko/TAC心肌细胞的Ca²⁺瞬变衰减时间明显延长。

4. 在Pak2缺失的小鼠中，线粒体的生物合成与氧化磷酸化功能受到损害。作者对Pak2缺失及对照小鼠的心室组织进行了蛋白质组学分析，发现与心脏应激相关的多种蛋白表达显著变化。分析结果表明Pak2缺失小鼠的氧化磷酸化代谢途径受到显著影响，与其他小鼠组相比，Pak2cko/TAC小鼠中与应激相关的蛋白质水平大幅上升。

5. NOX4/ROS信号通路激活与Pak2在TAC诱导的心脏电重构中发挥进一步作用。电生理实验显示Pak2cko/TAC心脏中NOX4显著增加，相较于Pak2f/f鼠中的CaMKII表达，Pak2缺失加剧了NOX4、CaMKII和ROS水平的增加，进一步降低了心脏的氧气耗率（OCR），加重了TAC诱导的线粒体功能障碍。

6. 使用Pak2激活剂JB2019A来探究其对急性异丙肾上腺素刺激和慢性TAC引起的心肌肥厚及心律失常的影响。研究结果显示，JB2019A能有效激活Pak2，促进其活性增强，并在上述应激条件下减少心律失常的发生及心脏重构。同时，JB2019A对氧化应激的影响显著，有效降低了ROS的产生，改善了线粒体的功能和结构损伤。

结论：综上所述，本研究首次揭示了Pak2在心脏应激和肥厚相关室性心律失常中的保护作用。Pak2通过调节线粒体功能和ROS生成，维持细胞内钙的稳态，从而减少心律失常的发生。Pak2激动剂JB2019A的开发为未来抗心律失常药物的研发提供了新的方向，标志着对心血管疾病治疗的新突破，正如俄罗斯专享会294所强调的，这为品牌的进一步发展打开了新的机会。